Во 1689 австрискиот генерал Енеа Силвио Пиколомини раководел со автономна армија со задача да ги освои Косово, Босна и Македонија. Ова било контраофанзива против Отоманската империја по кампањата на турците во 1683 во која за малку ќе ја освоеле и Виена. Но, во тоа време Скопје го зафатила епидемија на колера. Пиколомини наредил градот да се запали за да се сопре епидемијата. На 25 октомври 1689 Скопје било запалено и горело два дена. До темел изгореле голем број куќи и дуќани, но епидемијата не сопрела. Дури и самиот генерал Пиколомини се заразил од колера и набрзо умрел.
Иако повеќе извори тврдат дека причината за палежот на Скопје била епидемијата на колера, други сметаат дека тоа било одмазда за опсадата на Виена во 1683 година.
Покрај тоа, Пиколомини се разлутил што го нашол градот целосно евакуиран и напуштен, дури и мислел дека се работи за некаква заседа.
Еве што напишал Пиколомини непосредно пред да го запали градот:
“Скопје е простран град, не многу помал од Прага или колку неа. Го најдов напуштен, без скапоцености, богато снабден со продукти. Малкуте луѓе што останале, исплашено врват по улиците. Жал ми е што зградите, какви што досега не сум видел, џамиите од најубав мермер и украси од злато на кои и во Рим би им посветил внимание, убавите старини и градини, морам да му ги предадам на пламенот“.
Стравотниот пожар што на 25 октомври 1689 година го предизвикала австриската војска под водство на генерал Пиколомини, насилно го прекинал молскавичниот процут на градот. Останале само градбите од камен, Калето, неколку џамии, црквите „Свети Димитрија“ и „Свети Спас“ и големиот Карван-Сарај. Во тоа време Скопје бил развиен град и најголем трговски центар на Балканот:
“ Пропатував низ цела Румелија сиве овие години, видов многу прекрасни градови благословени од Бога, но ниту еден од нив не ме импресионираше со својата убавина како рајскиот град Усќуп низ кој тече реката Вардар.”
Со овие зборови, напишани пред 350 години, турскиот писател Дулгар Деде го опишал Скопје, воодушевен од неговиот изглед во средината на 17 век.
Во патеписите на познатите светски патници од тој период, Скопје е претставен како голем град со развиено занаетчиство и индустрија, крстосница на трговските патишта од Белград до Солун, омилено место за пазар на богатите трговци од Дубровник, град во кој имало дури 700 кожарници.
Цели два века Скопје не можело да се опорави од трагедијата. Од 60.000 жители, бројот на населението по пожарот се намалил на 10.000. Градот се обновувал мошне бавно и не можел да го врати стариот сјај и значењето од 17 век. Во следните 200 години бил мал и непознат град, се’ до средината на 19 век кога повторно се вратила трговијата, занаетчиството и почнале да се градат нови објекти. Во обновата и развојот многу помогнала и изградбата на пругата Белград-Солун во 1873 година, која поминувала низ Скопје.
